新版GMP車間潔凈度級別及監測

GMP潔凈車間空氣潔凈度等級，“藥品生產質量管理規范”（GMP）中規定：藥品生產的潔凈廠房內的生產環境參數如：溫度和相對濕度以及壓差等均是由生產工藝決定的，一般溫度為18℃~24℃，相對濕度為45%~65%。在“藥品生產質量管理規范”（GMP）的實施指南中規定的比較具體。即藥品生產潔凈廠房中的溫度和相對濕度是以穿潔凈工作服的操作人員不產生不舒服、不舒適為基準的。

*：高風險操作區，如灌裝區、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無菌裝配或連接操作的區域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區的環境狀態。
單向流系統在其工作區域須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應當有數據證明單向流的狀態并經過驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風速。
B級：指無菌配制和灌裝等高風險操作*潔凈區所處的背景區域。
C級和D級：指無菌藥品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區。

各級別空氣懸浮粒子的標準規定如下：

1.為確認*潔凈區的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。

*潔凈區空氣懸浮粒子的級別為ISO4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標準；

B級潔凈區（靜態）的空氣懸浮粒子的級別為ISO5，同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子；

C級潔凈區（靜態和動態），空氣懸浮粒子的級別分別為ISO7和ISO8；

D級潔凈區（靜態）空氣懸浮粒子的級別為ISO 8，測試方法可參照ISO14644-1。
2.在確認級別時，應當使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數器，避免≥5.0μm懸浮粒子在遠程采樣系統的長采樣管中沉降。在單向流系統中，應當采用等動力學的取樣頭。
3.動態測試可在常規操作、培養基模擬灌裝過程中進行，證明達到動態的潔凈度級別，但培養基模擬灌裝試驗要求在“差狀況”下進行動態測試。

第十條 應當按以下要求對潔凈區的懸浮粒子進行動態監測。
1.根據潔凈度級別和空氣凈化系統確認的結果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態監控。
2.在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝操作，應當對*潔凈區進行懸浮粒子監測。生產過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數器時，應當在設備調試操作和模擬操作期間進行測試。
*潔凈區監測的頻率及取樣量，應能及時發現所有人為干預、偶發事件及任何系統的損壞。灌裝或分裝時，由于產品本身產生粒子或液滴，允許灌裝點≥5.0μm的懸浮粒子出現不符合標準的情況。
3.在B級潔凈區可采用與*潔凈區相似的監測系統?？筛鶕﨎級潔凈區對相鄰*潔凈區的影響程度，調整采樣頻率和采樣量。
4.懸浮粒子的監測系統應當考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結果的影響。
5.日常監測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統確認時的空氣采樣量不同。
6.在*潔凈區和B級潔凈區，連續或有規律地出現少量≥5.0 µm的懸浮粒子時，應當進行調查。
7.生產操作全部結束、操作人員撤出生產現場并經15～20分鐘（指導值）自凈后，潔凈區的懸浮粒子應當達到表中的“靜態”標準。
8.應當按照質量風險管理的原則對C級潔凈區和D級潔凈區（必要時）進行動態監測。監控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據操作的性質確定，但自凈時間應當達到規定要求。
9.應當根據產品及操作的性質制定溫度、相對濕度等參數，這些參數不應對規定的潔凈度造成不佳影響。
第十一條 應當對微生物進行動態監測，評估無菌生產的微生物狀況。
監測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。
動態取樣應當避免對潔凈區造成不佳影響。成品批記錄的審核應當包括環境監測的結果。
對表面和操作人員的監測，應當在關鍵操作完成后進行。在正常的生產操作監測外，可在系統驗證、清潔或消du等操作完成后增加微生物監測。
潔凈區微生物監測的動態標準如下圖：

1.表中各數值均為平均值。
2.單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續進行監測并累積計數。
第十二條 應當制定適當的懸浮粒子和微生物監測警戒限度和糾偏限度。
操作規程中應當詳細說明結果超標時需采取的糾偏措施。
第十三條 無菌藥品的生產操作環境可參照表格中的示例進行選擇。

1.此處的高污染風險是指產品容易長jun、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數秒后方可密封等狀況。
2.此處的高污染風險是指產品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅jun或不在密閉系統中配制等狀況。

1.軋蓋前產品視為處于未*密封狀態。
2.根據已壓塞產品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的*送風環境中進行。*送風環境應當至少符合*區的靜態要求。
第四章  隔離操作技術
第十四條 高污染風險的操作宜在隔離操作器中完成。

隔離操作器及其所處環境的設計，應當能夠保證相應區域空氣的質量達到設定標準；

傳輸裝置可設計成單門或雙門，也可是同滅jun設備相連的全密封系統；

物品進出隔離操作器應當特別注意防止污染；

隔離操作器所處環境取決于其設計及應用，無菌生產的隔離操作器所處的環境至少應為D級潔凈區。
第十五條 隔離操作器只有經過適當的確認后方可投入使用。確認時應當考慮隔離技術的所有關鍵因素，如隔離系統內部和外部所處環境的空氣質量、隔離操作器的消du、傳遞操作以及隔離系統的完整性。
第十六條 隔離操作器和隔離用袖管或手套系統應當進行常規監測，包括經常進行必要的檢漏試驗。
第五章  吹灌封技術
第十七條 用于生產非終滅jun產品的吹灌封設備自身應裝有*空氣風淋裝置，人員著裝應當符合A/B級潔凈區的式樣，該設備至少應當安裝在C級潔凈區環境中。
在靜態條件下，此環境的懸浮粒子和微生物均應當達到標準，在動態條件下，此環境的微生物應當達到標準。
用于生產終滅jun產品的吹灌封設備至少應當安裝在D級潔凈區環境中。
第十八條 因吹灌封技術的特殊性，應當特別注意設備的設計和確認、在線清潔和在線滅jun的驗證及結果的重現性、設備所處的潔凈區環境、操作人員的培訓和著裝，以及設備關鍵區域內的操作，包括灌裝開始前設備的無菌裝配。
第六章  人員
第十九條 潔凈區內的人數應當嚴加控制，檢查和監督應當盡可能在無菌生產的潔凈區外進行。
第二十條 凡在潔凈區工作的人員（包括清潔工和設備維修工）應當定期培訓，使無菌藥品的操作符合要求。培訓的內容應當包括衛生和微生物方面的基礎知識。未受培訓的外部人員（如外部施工人員或維修人員）在生產期間需進入潔凈區時，應當對他們進行特別詳細的指導和監督。
第二十一條 從事動物組織加工處理的人員或者從事與當前生產無關的微生物培養的工作人員通常不得進入無菌藥品生產區，不可避免時，應當嚴格執行相關的人員凈化操作規程。
第二十二條 從事無菌藥品生產的員工應當隨時報告任何可能導致污染的異常情況，包括污染的類型和程度。當員工由于健康狀況可能導致微生物污染風險增大時，應當由的人員采取適當的措施。
第二十三條 應當按照操作規程更衣和洗手，盡可能減少對潔凈區的污染或將污染物帶入潔凈區。
第二十四條 工作服及其質量應當與生產操作的要求及操作區的潔凈度級別相適應，其式樣和穿著方式應當能夠滿足保護產品和人員的要求。
各潔凈區的著裝要求規定如下：
D級潔凈區：

應當將頭發、胡須等相關部位遮蓋；

應當穿合適的工作服和鞋子或鞋套；

應當采取適當措施，以避免帶入潔凈區外的污染物。
C級潔凈區：

應當將頭發、胡須等相關部位遮蓋，應當戴；

應當穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當的鞋子或鞋套；

工作服應當不脫落纖維或微粒。
A/B級潔凈區：

應當用頭罩將所有頭發以及胡須等相關部位全部遮蓋，頭罩應當塞進衣領內；

應當戴以防散發飛沫，必要時戴防護目鏡；

應當戴經滅jun且無顆粒物（如滑石粉）散發的橡膠或塑料手套，穿經滅jun或消du的腳套，褲腿應當塞進腳套內，袖口應當塞進手套內；

工作服應為滅jun的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發的微粒。
第二十五條 個人外衣不得帶入通向B級或C級潔凈區的更衣室。每位員工每次進入A/B級潔凈區，應當更換無菌工作服；或每班至少更換一次，但應當用監測結果證明這種方法的可行性。操作期間應當經常消du手套，并在必要時更換和手套。
第二十六條 潔凈區所用工作服的清洗和處理方式應當能夠保證其不攜帶有污染物，不會污染潔凈區。應當按照相關操作規程進行工作服的清洗、滅jun，洗衣間應單獨設置。
第七章  廠房
第二十七條 潔凈廠房的設計，應當盡可能避免管理或監控人員不必要的進入。B級潔凈區的設計應當能夠使管理或監控人員從外部觀察到內部的操作。
第二十八條 為減少塵埃積聚并便于清潔，潔凈區內貨架、柜子、設備等不得有難清潔的部位。門的設計應當便于清潔。
第二十九條 無菌生產的A/B級潔凈區內禁止設置水池和地漏。在其它潔凈區內，水池或地漏應當有適當的設計、布局和維護，并安裝易于清潔且帶有空氣阻斷功能的裝置以防倒灌。同外部排水系統的連接方式應當能夠防止微生物的侵入。
第三十條 應當按照氣鎖方式設計更衣室，使更衣的不同階段分開，盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應當有足夠的換氣次數。更衣室后段的靜態級別應當與其相應潔凈區的級別相同。必要時，可將進入和離開潔凈區的更衣間分開設置。一般情況下，洗手設施只能安裝在更衣的**階段。
第三十一條 氣鎖間兩側的門不得同時打開?？刹捎眠B鎖系統或光學或（和）聲學的報警系統防止兩側的門同時打開。
第三十二條 在任何運行狀態下，潔凈區通過適當的送風應當能夠確保對周圍低級別區域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。
應當特別保護已清潔的與產品直接接觸的包裝材料和器具及產品直接暴露的操作區域。
第三十三條 應當能夠證明所用氣流方式不會導致污染風險并有記錄（如煙霧試驗的錄像）。
第三十四條 應設送風機組故障的報警系統。應當在壓差十分重要的相鄰級別區之間安裝壓差表。壓差數據應當定期記錄或者歸入有關文擋中。
第三十五條 軋蓋會產生大量微粒，應當設置單獨的軋蓋區域并設置適當的抽風裝置。不單獨設置軋蓋區域的，應當能夠證明軋蓋操作對產品質量沒有不利影響。